Pergolesi lebte und arbeitete mit kurzen Unterbrechungen in Pozzuoli. Sein ursprünglicher Familienname war Draghi, da sein Großvater aus dem Dorf Pergola stammte erhielt er den Künstlernamen Pergolesi. Ersten Unterricht erhielt er bei Francesco Santi .

Ab 1720 studierte er in dem Conservatorio dei Poveri di Gesù Cristo in Neapel, bei Francesco Durante und dessen Nachfolger Leonardo Vinci Komposition, bei Gerolamo Ferraro Gesang und bei Domenico de Matteis Violine.

Ab 1729 erste Kompositionen die man als studentische Werke betrachten kann. 1731 schrieb er ein religiöses Drama "Li prodigi della divina" .

1732 wurde er Kapellmeister bei Prinz Ferdinando Colonna Stigliano, in dem gleichen Jahr schrieb er seine erste Oper (opera buffo).

Im Jahre 1733 erschien sein ca. für zwei Sänger bestimmtes komisches Intermezzo "La serva padrona" (übersetzt: "Die Magd als Herrin") aus dem Jahre 1733 hat wegen seines neuartigen Stils (z.T. kleingliedrig-zierliche, z.T. empfindsame Melodik , charakterisierende Vokale und instrumentale Wendungen) Geschichte gemacht und die Entwicklung der Opera buffa nachhaltig beeinflusst.

1734 Kapellmeister beim Herzog Maddaloni.

1735 muss er sich aus gesundheitlichen Gründenins Kapuzinerkloster "Pozzuoli" zurückziehen, wo er für die "Confrérie dei Cavalieri di S. Luigi di Palazzo" das Stabat Mater vollendete.

Durch seinen frühen Tod durch Tuberkulose in dem Jahre 1736 war ihm ca. eine kurze Zeit des Komponierens vergönnt.

• San Guglielmo duca d'Aquitania 1731
• Salustia 1731
• Lo firate 'nnamorato 1732
• Il prigionier superbo 1733 (opera seria) enthielt als Intermezzo 2 Lustspielakte (opera buffa) La serva padrona (Die Magd als Herrin) 1733
• Adriano in Siria 1734
• Il Flaminio 1735
• Il Tempo felice 1735 (Hochzeits Serenade)
• Il geloso schernito
• Livietta e Tracollo
• Il Maestro di Musica
• L'Olimpiade 1735
• Livietta e Tracollo
• Orfeo

• Eine doppelchörige Messe
• Psalms Dixit Dominus, Laudate et Confitebor*Messe in F
• Laudate pueri Dominum Psalm für Sopram, 5 stimmigem Chor, Oboe, Trompette, Horn, Streicher und B.C.
• Marienvesper Salve Regina
• La morte di San Giuseppe
• Die Motette In hoc die quam decora
• Stabat Mater

• Violinkonzert
• Sinfonia (Sonate) für Cello und Generalbaß
• Zwei Sonaten für Cembalo

• Sein Stabat Mater wurde eines der beliebtesten Werke des 18. Jahrhunderts.
• Johann Sebastian Bach, benutzte ein Pergolesi Thema für seine Motette "Tilge, Höchster, meine Sünden" BWV 1083.
• 1752 Nach einer äußerst erfolgreichen Aufführung von "Die Magd als Herrin" in Paris, kam es zu Sreitigkeiten "querelle des bouffons" zwischen den Anhängern der ernsthaften französischen Oper und der italienischen Opera Buffo.
• Das Ballet "La Pulcinella" von Igor Stravinsky setzt sich aus Pergolesi Melodien zusammen.